Wer neue Heilmittel scheut, muss alte Übel dulden.

- Francis von Verulam Bacon | Philosoph


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Enantiomere – konti­nu­ier­liche Trennung mit selek­tiver Kristal­li­sation

Chirale Moleküle und ihre Bedeutung für die chemische Industrie

Man stelle sich folgendes Szenario vor: Zwei Moleküle, namentlich Enantiomere, sind in allen ihren Eigenschaften wie Dichte, Brechungsindex oder Siede- und Gefrierpunkt gleich, entfalten im Körper aber dennoch unterschiedliche Wirkungen. Klingt verwirrend, aber ein Vergleich mit der menschlichen Anatomie hilft weiter. Jeder Mensch hat zwei Hände, eine linke und eine rechte. Beide sehen gleich aus und haben die gleichen Eigenschaften, sind aber weder durch Drehung noch durch andere Aktionen zur Deckung zu bringen. Linke und rechte Hand verhalten sich zueinander wie Bild und Spiegelbild, und so verhalten sich auch die beiden Moleküle vom Anfang der Geschichte. Enantiomere sind zueinander spiegelbildlich aufgebaute Moleküle, treten also in zwei Varianten auf. Diese sogenannten händigen oder chiralen Verbindungen besitzen oft sehr voneinander abweichende Wirksamkeiten. So kann es sein, dass die „linkshändige“ Substanz ein exzellenter Wirkstoff ist, das „rechtshändige“ Spiegelbild jedoch starke, unerwünschte Nebenwirkungen zeigt. Traurige Berühmtheit erlangte dieses Phänomen mit dem Contergan-Skandal und dem Wirkstoff Thalidomid Anfang der 60er Jahre. Ein Enantiomer hatte die gewünschte, schlaffördernde Wirkung bei Schwangeren, das andere verursachte schwere Defekte beim Embryo. Wie kann man solche und andere negative Effekte von Enantiomeren ausschließen? Hier setzt die Forschung der TH Bingen an, mit dem Projekt „Kontinuierliche Trennung von Enantiomeren mithilfe von selektiver Kristallisation“. 

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Gute und schlechte Enantiomere

Das Projekt

Der Contergan-Skandal verdeutlicht, warum man Enantiomere trennen muss, wie bedeutend reine Enantiomere für die pharmazeutische Industrie sind oder für die Herstellung von Feinchemikalien. Michael Mangold, seit 2016 Professor für Ingenieurmathematik an der TH Bingen, erklärt: „Wenn ein Enantiomer die von mir gewünschte Wirkung hat, sagen wir, es schmeckt nach Pfefferminz, und das andere schmeckt nach Knoblauch, was ich nicht möchte, dann setze ich alles daran, das wohlschmeckende Enantiomer zu bekommen.“ Wenn Enantiomer und Gegenenantiomer also völlig unterschiedliche Effekte auf biologische Organismen oder den menschlichen Körper haben, dann gilt es, diese zu trennen, um das gewünschte, „edle“ Enantiomer zu bekommen. „Eine knifflige Aufgabe“, erklärt der projektverantwortliche Professor Michael Mangold, „das Problem ist, dass bei der für die Rohstoffproduktion verwendete chemischen Synthese meist ein 50/50 Gemisch beider Enantiomere entsteht.“ So kommt es, dass synthetische Arzneimittel mit dem „schlechten“ Enantiomer verunreinigt sind. Im besten Fall sind diese Enantiomere inaktiv oder erzeugen leichte Nebenwirkungen, im schlechtesten Fall kommt es zu Katastrophen wie im Contergan-Fall. „Wir wollen daher immer nur das gute Enantiomer haben und müssen das Gemisch in seine beiden Bestandteile auftrennen“, sagt der Professor. Klassische Trennverfahren wie Destillieren funktionieren hier nicht, gemeinsam mit Forschern des Max-Planck-Institutes in Magdeburg setzt das Team um Michael Mangold auf einen neuartigen Prozess, der kontinuierlichen Enantiomerentrennung durch selektive Kristallisation. Der dazugehörige Kristallisator, in dem die Produkte getrennt werden, wurde in Magdeburg entwickelt.

„Wir wollen immer nur das gute Enantiomer haben.“


Das Max-Planck-Institut und sein Baby

Komplexe Prozesse wie die kontinuierliche Enantiomerentrennung sind heute mit mathematischen Modellen genauer und effektiver zu steuern als früher. Im Experiment müssen bestimmte Parameter wie Umgebungsbedingungen, Stoffströme, Temperatur oder auch die Geometrie des Kristallisators sorgfältig gewählt werden. Professor Mangold und sein Team entwickeln mathematische Modelle, die eine optimale Wahl der Betriebsparameter gestatten. Diese Daten sind für Professor Andreas Seidel-Morgenstern Gold wert. Trennung durch selektive Kristallisation ist sozusagen das „Baby“ von Professor Seidel-Morgenstern, einem Kollege und Projektpartner von Michael Mangold: beide arbeiteten am Max-Planck-Institut in Magdeburg zusammen, bis Mangold 2016 den Ruf nach Bingen erhielt. Für das Trennen von Enantiomeren sind selektive Kristallisationsprozesse besonders attraktiv. Bisher sind Prozesse, die auf ökonomische Weise reine Enantiomere produzieren können, eher die Ausnahme.

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Zielsetzung  

Ein erfolgreicher Trennprozess hängt von einer Vielzahl von Betriebsparametern ab. Der Flüssigkeitsstrom durch den Kristallisator muss groß genug sein, dass viel frisches Trenn-Gemisch in das Gefäß kommt, ohne dass alle Kristalle wieder ausgeschwemmt werden. Die Temperatur muss stimmen, damit die Kristalle des gewünschten Enantiomers rasch wachsen. Auch die Form des Kristallisatorrohres ist wichtig für ein reines Endprodukt. „Alle diese Betriebsparameter optimal zu wählen, gleicht der Suche nach der Nadel im Heuhaufen. Experimentell ist das ungeheuer mühsam – ein einzelnes Experiment kostet mit Vor- und Nachbereitung eine Woche Arbeitszeit“, sagt Professor Mangold. Das Ziel des Binger Projektteils ist es, diese Suche zu digitalisieren und zu automatisieren. Mangold und sein Team haben ein mathematisches Modell entwickelt, das das Ergebnis eines Experiments voraussagen kann. Damit können die Binger Experten den Rechner eine Vielzahl von Experimenten in kurzer Zeit durchrechnen lassen.

„Mit unseren mathematischen Modellen weisen wir nach, dass der Prozess läuft.“


Vorgehen

„Kristallisation ist billiger und einfacher als andere Trennverfahren. Abgesehen von einem Lösungsmittel müssen wir keine weiteren teuren Hilfsstoffe einsetzen. Das Problem dabei ist, wir müssen das finden, wonach wir suchen, und das Fenster, in dem das funktioniert, ist klein“, sagt Professor Mangold. Im Kristallisator in Magdeburg wird jeweils eines der beiden Enantiomere bevorzugt kristallisiert. Basis dafür sind sogenannte Impfenantiomere, die man den gelösten Enantiomeren zusetzt. So entstehen Zentren, um die neue Kristalle wachsen. Normalerweise wird solch ein Prozess gestartet, läuft eine vorgegebene Zeit lang, dann kann man das gewünschte Produkt, die neu gewachsenen Kristalle, abschöpfen. Das ist vergleichbar mit der Zubereitung einer schnellen Mahlzeit: Man gibt alle Zutaten in einen Topf, kocht eine Zeit lang und fertig ist das Mittagessen. Bei der selektiven Kristallisation aber läuft der Prozess kontinuierlich ab, es wird permanent zu trennendes Gemisch zugeführt und reines Produkt abgezogen, und zwar beliebig lange. Wie eine Suppe auf dem Herd, der man ständig frisches Gemüse, Wasser und Gewürze beigibt und die einem einige Tage lang den Teller füllt. 

Entwicklungsstand

Das Projekt wird von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) gefördert und befindet sich mittlerweile in der dritten und letzten Phase. „Den Entwicklungsstand“, sagt Professor Michael Mangold, „würde ich als frühes Prototypenstadium bezeichnen, es handelt sich um Grundlagenforschung.“ Die aber schon jetzt eine Erfolgsgeschichte ist. Erfolgreich nachgewiesen wurde die Machbarkeit des Prozesses bereits. Schritt für Schritt verbessern die in Bingen entwickelten mathematischen Modelle die Experimente in Magdeburg. Der Binger Projektverantwortliche bringt es auf den Punkt: „Mit unseren mathematischen Modellen weisen wir nach, dass der Prozess läuft. In Bingen probieren wir aus, was in Magdeburg im Experiment nur schwer möglich ist.“


Projektverantwortliche
  • Prof. Dr.-Ing. habil. Michael Mangold , Mathematik für Ingenieure

Projekte erarbeiten und Ideen umsetzen.

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